ロタウイルスについて調べてみた件

ロ タ ウ イ ル ス は 乳 幼 児 に お け る 下 痢 症 の 主 要 な 病 原 体 で あ る 。 レ オ ウ イ ル ス 科 に 属 す る 二 本 鎖 RNAウ イ ル ス の 属 で あ る 。 離 島 国 な ど を 除 き 世 界 中 で ほ と ん ど の 乳 幼 児 が 5~ 6歳 ま で に 一 度 は ロ タ ウ イ ル ス の 感 染 を 経 験 す る 。 感 染 の た び に 免 疫 が 誘 導 さ れ る た め 、 回 を 追 う ご と に 軽 症 化 し 、 大 人 は 発 症 し な い か 、 極 め て 軽 微 と な る 。 

ロ タ ウ イ ル ス は 糞 口 経 路 に よ っ て 伝 播 す る 。 ロ タ ウ イ ル ス が 感 染 す る と 小 腸 に 並 ぶ 細 胞 は 障 害 を 受 け 、 胃 腸 炎 を 引 き 起 こ す 。 1973年 に は Ruth Bishopら に よ っ て 発 見 さ れ て 電 子 顕 微 鏡 像 が 得 ら れ て い た が 、 歴 史 的 に こ の ウ イ ル ス の 重 要 性 は 公 衆 衛 生 上 軽 視 さ れ て き て お り 、 そ の 傾 向 は 発 展 途 上 国 で 特 に 顕 著 で あ る 。 ヒ ト の 医 療 に お い て 重 要 な の み な ら ず 、 動 物 に も 感 染 す る こ の ウ イ ル ス は 家 畜 の 病 原 体 で も あ る 。 

通 常 、 ロ タ ウ イ ル ス 感 染 症 は 管 理 の 容 易 な 小 児 疾 患 で あ る が 、 一 方 で 、 2013年 の 1年 間 で ロ タ ウ イ ル ス は 小 児 の 全 下 痢 症 に よ る 死 亡 の 37% を 占 め て 、 215000人 の 乳 幼 児 の 死 亡 を 引 き 起 こ し て い る と 見 積 も ら れ 、 さ ら に 死 亡 者 以 外 に も 200万 人 が 重 症 化 す る と さ れ る 。 死 亡 例 や 重 症 症 例 の ほ と ん ど は 発 展 途 上 国 で 発 生 す る 。 ア メ リ カ 合 衆 国 で は ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン の 接 種 プ ロ グ ラ ム を 開 始 す る 前 で 270万 人 の 子 供 が 胃 腸 炎 を 発 症 し 、 6万 人 が 医 療 介 入 を 受 け 、 37人 前 後 が 死 亡 し て い た 。 ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン の 導 入 に 伴 い 、 ア メ リ カ 合 衆 国 で は 医 療 介 入 を 受 け る 患 者 の 割 合 が 激 減 し て い る 。 ロ タ ウ イ ル ス の 制 圧 に 向 け た 公 衆 衛 生 キ ャ ン ペ ー ン は 感 染 者 へ の 経 口 補 水 と 予 防 の た め の ワ ク チ ン 接 種 に 焦 点 を 当 て て い る 。 ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン を 小 児 期 の 予 防 接 種 プ ロ グ ラ ム に 導 入 し た 国 で は ロ タ ウ イ ル ス の 発 生 と 重 症 化 が 減 少 し て い る 。 

ウ イ ル ス 学 

ロ タ ウ イ ル ス の 型 

構 造 

ロ タ ウ イ ル ス の ゲ ノ ム は 11分 節 に 分 か れ る 計 18,555塩 基 対 の 二 本 鎖 RNAで あ る 。 各 分 節 は 一 つ の 遺 伝 子 で あ り 、 大 き い も の か ら 順 に 1か ら 11の 番 号 が 割 り 当 て ら れ て い る 。 各 遺 伝 子 は 1種 類 の タ ン パ ク 質 を コ ー ド し て い る が 、 第 9遺 伝 子 分 節 は 例 外 的 に 2つ の タ ン パ ク 質 を コ ー ド す る 。 RNAは 外 殻 、 内 殻 か ら な る 二 層 の カ プ シ ド と 、 そ の 内 層 に 存 在 す る コ ア の 合 わ せ て 三 層 か ら な る タ ン パ ク 質 に 包 ま れ 、 コ ア を 包 む カ プ シ ド タ ン パ ク 質 の 形 状 は 正 二 十 面 体 で あ る 。 ウ イ ル ス 粒 子 の 粒 子 径 は 最 大 で 76.4 nmで あ り 、 エ ン ベ ロ ー プ を 持 た な い 。 

タ ン パ ク 質 

6つ の ウ イ ル ス タ ン パ ク 質  (VP) が ウ イ ル ス の 粒 子 を 構 成 す る 。 こ の 構 造 タ ン パ ク 質 群 は そ れ ぞ れ VP1、 VP2、 VP3、 VP4、 VP6お よ び VP7と 呼 ば れ る 。 糖 タ ン パ ク 質 VP7が G血 清 型 を 決 定 す る 。 構 造 タ ン パ ク 質 で あ る VPに 加 え 、 ロ タ ウ イ ル ス は 感 染 細 胞 の 細 胞 内 で は さ ら に 非 構 造 タ ン パ ク 質  (NSP) を 合 成 す る 。 こ の 非 構 造 タ ン パ ク 質 は そ れ ぞ れ NSP1、 NSP2、 NSP3、 NSP4、 NSP6お よ び NSP7と 呼 ば れ る 。 

ロ タ ウ イ ル ス ゲ ノ ム に コ ー ド さ れ る 12の 遺 伝 子 の う ち 、 6つ は RNA結 合 性 タ ン パ ク 質 で あ る 。 ロ タ ウ イ ル ス の 複 製 に お け る こ れ ら の タ ン パ ク 質 の 役 割 は 完 全 に は 理 解 さ れ て い な い が 、 RNAの 合 成 と ウ イ ル ス 粒 子 へ の パ ッ ケ ー ジ ン グ 、 ゲ ノ ム 複 製 の 場 へ の m RNA輸 送 、 m RNAの 翻 訳 と 遺 伝 子 発 現 調 節 に 関 与 す る と 考 え ら れ て い る 。 

VP1は ウ イ ル ス 粒 子 の コ ア 内 に 存 在 す る RNAポ リ メ ラ ー ゼ で あ る 。 感 染 細 胞 内 で VP1は ウ イ ル ス タ ン パ ク 質 の 合 成 や 新 し く 合 成 さ れ た ウ イ ル ス 粒 子 の ゲ ノ ム と な る RNA分 節 の 複 製 に 用 い ら れ る m RNAを 合 成 す る 。 

VP2は ウ イ ル ス 粒 子 の コ ア を 形 成 し 、 RNAと 結 合 す る 。 

VP3は コ ア の 成 分 の 1つ で 、 グ ア ニ リ ル ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ と 呼 ば れ る 酵 素 で あ る 。 VP3は キ ャ ッ プ 形 成 酵 素 で あ り 、 m RNAの 転 写 後 修 飾 と し て 生 じ る 5’キ ャ ッ プ の 付 加 反 応 を 触 媒 す る 。 キ ャ ッ プ 構 造 は 核 酸 を 分 解 す る 酵 素 で あ る ヌ ク レ ア ー ゼ か ら ウ イ ル ス m RNAを 保 護 す る こ と で 、 m RNAの 安 定 化 に 寄 与 す る 。 

VP4は ス パ イ ク 状 の 突 起 と し て ウ イ ル ス 粒 子 の 表 面 に 存 在 す る 外 殻 タ ン パ ク 質 で あ る 。 VP4は 細 胞 表 面 の 受 容 体 と 呼 ば れ る 分 子 に 結 合 し 、 ウ イ ル ス の 細 胞 へ の 侵 入 を 引 き 起 こ す 。 VP4は 腸 管 に 発 現 し て い る プ ロ テ ア ー ゼ で あ る ト リ プ シ ン に よ っ て 処 理 を 受 け 、 VP5*と VP8*に 開 裂 す る 。 VP4は ウ イ ル ス の 病 原 性 を 決 定 す る 因 子 で あ り 、 ま た ロ タ ウ イ ル ス の P型 を 決 定 す る 因 子 で も あ る 。 人 の 場 合 、 ノ ロ ウ イ ル ス と 同 様 に 、 血 液 型 抗 原 の 分 泌 の 有 無 と ロ タ ウ イ ル ス に 対 す る 感 受 性 は 相 関 関 係 に あ る 。 血 液 型 抗 原 を 分 泌 し な い 人 は P型 と P型 に 抵 抗 性 で あ る 様 で 、 こ の こ と は 前 述 の 2つ の 遺 伝 子 型 の ロ タ ウ イ ル ス が 血 液 型 抗 原 を 受 容 体 と し て 利 用 す る こ と を 示 唆 す る  。 

VP6は カ プ シ ド の 主 成 分 で 内 殻 を 構 成 す る 。 抗 原 性 が 高 く 、 ロ タ ウ イ ル ス の 種 の 同 定 に 用 い ら れ る 。 ま た 、 VP6は A群 ロ タ ウ イ ル ス 感 染 に お け る 検 査 に 使 用 さ れ る 。 

VP7は ウ イ ル ス 粒 子 の 外 殻 を 形 成 す る 糖 タ ン パ ク 質 で あ る 。 構 造 に 関 わ る 他 、 VP7は G型 を 決 定 し 、 VP4と 共 に ロ タ ウ イ ル ス 感 染 に 対 す る 免 疫 に 関 係 す る 。 

NSP1は 第 5分 節 に 由 来 す る 遺 伝 子 産 物 で 、 非 構 造 性 の RNA結 合 タ ン パ ク 質 で あ る 。 ま た 、 NSP1は イ ン タ ー フ ェ ロ ン に 誘 導 さ れ る 応 答 を 阻 害 し 、 ウ イ ル ス の 感 染 か ら 細 胞 を 守 る 自 然 免 疫 系 の 反 応 を 抑 え る 。 NSP1は 、 感 染 細 胞 に お け る イ ン タ ー フ ェ ロ ン 産 生 の 増 強 と 、 隣 接 細 胞 に よ っ て 分 泌 さ れ た イ ン タ ー フ ェ ロ ン に 対 す る 応 答 に 必 要 な 重 要 な シ グ ナ ル 分 子 を 、 プ ロ テ オ ソ ー ム に よ っ て 分 解 し て し ま う 。 分 解 の 標 的 と な る 分 子 と し て は 、 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 遺 伝 子 の 転 写 に 必 要 な IRF転 写 因 子 な ど が あ る 。 

NSP2は 細 胞 質 内 封 入 体 に 蓄 積 す る RNA結 合 タ ン パ ク 質 で 、 ゲ ノ ム 複 製 に 必 要 な 分 子 で あ る 。 

NSP3は 感 染 細 胞 内 で ウ イ ル ス mRNAに 結 合 し て お り 、 細 胞 の タ ン パ ク 質 合 成 を 遮 断 す る 役 割 を 持 つ 。 NSP3は 宿 主 の mRNAか ら タ ン パ ク 質 を 合 成 す る た め に 必 要 な 2つ の 翻 訳 開 始 因 子 を 不 活 化 す る 。 NSP3は ま ず 、 転 写 開 始 因 子 elF4Fか ら ポ リ A結 合 タ ン パ ク 質  (PABP) を 外 し て し ま う 。 PABPは 3′ ポ リ A尾 部 を 持 つ 転 写 産 物 か ら の 効 率 的 な 翻 訳 に 必 要 な 因 子 で 、 宿 主 細 胞 の 転 写 産 物 の ほ と ん ど に 結 合 し て い る 。 次 に NSP3は elf2の リ ン 酸 化 を 促 進 す る こ と で 、 こ れ を 不 活 化 す る 。 ロ タ ウ イ ル ス の mRNAは ポ リ A尾 部 を 欠 い て お り 、 上 記 の 2つ の 因 子 の い ず れ も 翻 訳 に 必 要 で は な い 。 

NSP4は 下 痢 を 引 き 起 こ す ウ イ ル ス 性 の エ ン テ ロ ト キ シ ン で 、 ウ イ ル ス 性 の エ ン テ ロ ト キ シ ン と し て は 初 め て 発 見 さ れ た も の で あ る 。 

NSP5は A群 ロ タ ウ イ ル ス の 第 11分 節 に コ ー ド さ れ る 。 感 染 細 胞 に お い て NSP5は ヴ ィ ロ プ ラ ズ ム に 蓄 積 し て い る 。 

NSP6は 核 酸 結 合 タ ン パ ク 質 で 第 11分 節 に コ ー ド さ れ て お り 、 位 相 の 異 な る  (out-of-phase) オ ー プ ン リ ー デ ィ ン グ フ レ ー ム か ら 転 写 さ れ る 。 

こ の 表 は サ ル ロ タ ウ イ ル ス SA11株 を 許 に し て い る 。 RNAと タ ン パ ク 質 の 割 り 当 て は 一 部 の 株 で 異 な る 。 

複 製 

ロ タ ウ イ ル ス の 複 製 は 主 に 腸 で 行 わ れ 、 小 腸 の 腸 細 胞 の 絨 毛 に 感 染 、 上 皮 に 構 造 的 、 機 能 的 変 化 を も た ら す 。 三 重 の タ ン パ ク 質 の 被 膜 に よ り 胃 の 酸 性 環 境 や 腸 管 の 消 化 酵 素 に 耐 え る こ と が で き る 。 

ロ タ ウ イ ル ス は 細 胞 へ 受 容 体 性 エ ン ド サ イ ト ー シ ス に よ っ て 侵 入 、 エ ン ド ソ ー ム と 呼 ば れ る 小 胞 を 形 成 す る 。 最 外 層 の タ ン パ ク 質 ( VP7と VP4) は エ ン ド ソ ー ム の 膜 を 破 壊 し 、 カ ル シ ウ ム 濃 度 に 変 化 を さ せ る 。 こ れ が VP7三 量 体 の 崩 壊 を 起 こ し 、 VP2と VP6に よ っ て な る dsRNAを 包 む 殻 を 露 出 さ せ た 二 重 膜 粒 子 の 形 成 に つ な が る 。 

11の 二 本 鎖 RNA分 節 が 二 層 の タ ン パ ク 質 の 殻 に 囲 ま れ た ま ま 、 ウ イ ル ス 性 の RNA依 存 性 RNAポ リ メ ラ ー ゼ に よ っ て ウ イ ル ス の ゲ ノ ム か ら mRNAが 転 写 さ れ る 。 コ ア に よ っ て 囲 ま れ て い る た め 、 ウ イ ル ス の RNAは 、 二 本 鎖 RNAに よ っ て 活 性 化 す る 自 然 免 疫 反 応 で あ る RNA干 渉 を 回 避 す る こ と が で き る 。 

感 染 時 に ロ タ ウ イ ル ス は タ ン パ ク 質 の 合 成 お よ び ゲ ノ ム 複 製 の 両 者 の た め に mRNAの 合 成 を 行 う 。 ロ タ ウ イ ル ス の タ ン パ ク 質 の ほ と ん ど は ヴ ィ ロ プ ラ ズ ム に 集 積 し 、 RNAの 複 製 と 二 重 膜 粒 子 の 組 み 立 て が こ の 場 で 行 わ れ る 。 ウ イ ル ス の 二 本 鎖 RNAゲ ノ ム の 複 製 の 鋳 型 と な る プ ラ ス 鎖 RNAは ヴ ィ ロ プ ラ ズ マ の 中 に あ り 、 siRNAに よ っ て 誘 導 さ れ る RNA分 解 を 受 け な い 。 ヴ ィ ロ プ ラ ズ ム は 核 の 周 縁 に 感 染 後 二 時 間 で 形 成 さ れ 始 め 、 2つ の 非 構 造 タ ン パ ク 質 、 NSP5と NSP2に よ っ て 構 成 さ れ る と 考 え ら れ て い る ウ イ ル ス 工 場 で あ る 。 RNA干 渉 に よ っ て NSP5を 阻 害 す る と ロ タ ウ イ ル ス の 複 製 効 率 は 急 激 に 低 下 す る 。 二 重 膜 粒 子 は 小 胞 体 へ 輸 送 さ れ 、 VP7と VP4に よ っ て 構 成 さ れ る 三 番 目 の 殻 、 外 膜 を 獲 得 す る 。 娘 ウ イ ル ス は 細 胞 溶 解 を 伴 っ て 放 出 さ れ る 。 

感 染 経 路 

ロ タ ウ イ ル ス は 汚 染 さ れ た 手 や 物 と の 接 触 を 通 じ て 糞 口 経 路 に よ っ て 伝 播 す る が 、 さ ら に 空 気 感 染 の 可 能 性 も あ る 。 ウ イ ル ス 性 の 下 痢 は 感 染 性 が 非 常 に 高 い 。 感 染 者 の 糞 便 は 1グ ラ ム あ た り で 最 大 10兆 以 上 の ウ イ ル ス 粒 子 を 含 み 、 100以 下 の ウ イ ル ス 粒 子 で も 感 染 が 成 立 す る 。 

ロ タ ウ イ ル ス は 環 境 中 で も 安 定 で あ る 。 細 菌 や 寄 生 虫 の 除 去 に 十 分 な ほ ど 衛 生 状 態 が 良 好 で も ロ タ ウ イ ル ス の 感 染 を 抑 え る に は 不 十 分 な よ う で あ り 、 衛 生 状 態 の 高 い 国 と 低 い 国 で も ロ タ ウ イ ル ス 感 染 症 の 罹 患 率 は ほ と ん ど 等 し い 。 

徴 候 と 症 状 

ロ タ ウ イ ル ス 性 腸 炎 は 軽 度 か ら 重 度 の 至 る 疾 患 で 、 吐 き 気 、 嘔 吐 、 水 様 性 の 下 痢 、 軽 い 発 熱 を 特 徴 と す る 。 幼 児 が ロ タ ウ イ ル ス に 感 染 し た 場 合 、 症 状 が 現 れ る ま で の 潜 伏 期  (incubation period) は 約 2日 程 度 で あ る 。 腸 炎 は 急 性 経 過 を と り 、 発 症 後 し ば し ば 最 初 に 嘔 吐 が 認 め ら れ 、 そ の 後 4日 か ら 8日 程 度 の 重 篤 な 下 痢 が 続 く 。 脱 水 症 状 が 他 の 細 菌 性 下 痢 症 に 比 べ 発 生 し や す く 、 こ れ は ロ タ ウ イ ル ス 感 染 症 の 主 要 な 死 因 で も あ る 。 

A群 ロ タ ウ イ ル ス の 感 染 は 生 涯 を 通 じ て 起 こ り う る が 、 初 感 染 時 に 通 常 認 め ら れ る 症 状 は 、 2回 目 以 降 で は 軽 微 、 あ る い は 不 顕 性 で あ る 。 2回 目 以 降 の 感 染 時 の 症 状 の 減 弱 は 免 疫 系 に よ る 防 御 に 由 来 す る 。 そ の た め 顕 性 感 染 は 2歳 以 下 の 乳 幼 児 で 多 く 、 45歳 ま で 年 齢 を 重 ね る に つ れ て 減 少 す る 。 新 生 児 の 感 染 は よ く み ら れ る が 、 軽 微 か 不 顕 性 で あ る 事 が 比 較 的 多 く 、 最 も 重 症 化 し や す い の は 6ヶ 月 か ら 10歳 の 乳 幼 児 ・ 小 児 や 高 齢 者 、 あ る い は 免 疫 不 全 症 患 者 で あ る 。 幼 少 期 に 獲 得 す る 免 疫 に よ り 、 ほ と ん ど の 成 人 は ロ タ ウ イ ル ス に 抵 抗 性 で あ る 。 成 人 の 胃 腸 炎 は 通 常 他 の 病 原 体 に よ る が 、 一 方 で 成 人 の 不 顕 性 感 染 が 集 団 に お け る 感 染 経 路 の 維 持 に 寄 与 し て い る 可 能 性 が あ る 。 ま た 、 血 液 型 抗 原 の 分 泌 状 態 と 腸 内 細 菌 叢 の 構 成 は ロ タ ウ イ ル ス 感 染 の 感 受 性 に 影 響 を 及 ぼ す か も し れ な い と 指 摘 さ れ て い る 。 

発 病 機 構 

ロ タ ウ イ ル ス は 主 に 腸 で 増 殖 し 、 小 腸 の 絨 毛 に お け る 腸 細 胞 に 感 染 、 上 皮 の 構 造 的 、 機 能 的 変 化 を も た ら す 。 動 物 実 験 に よ っ て ロ タ ウ イ ル ス が 腸 管 外 に 拡 が っ て 他 の 臓 器 や マ ク ロ フ ァ ー ジ に 感 染 す る こ と が 示 さ れ て お り 、 こ れ は ヒ ト で も 同 様 と 考 え ら れ る 。 

下 痢 は ウ イ ル ス の 活 動 に よ っ て 発 生 す る 。 吸 収 不 良 は 腸 細 胞 ( 小 腸 吸 収 上 皮 細 胞 と も ) と 呼 ば れ る 腸 管 の 細 胞 の 破 壊 に よ る 。 ロ タ ウ イ ル ス の 産 生 す る タ ン パ ク 質 、 NSP4は エ ン テ ロ ト キ シ ン で あ り 、 こ の タ ン パ ク 質 は 年 齢 や カ ル シ ウ ム イ オ ン 依 存 的 に 塩 化 物 イ オ ン の 分 泌 を 促 進 、 ナ ト リ ウ ム -グ ル コ ー ス 共 輸 送 タ ン パ ク 質 に よ る 水 の 再 吸 収 を 阻 害 、 刷 子 縁 の ジ サ ッ カ リ ダ ー ゼ を 阻 害 す る 効 果 を 持 ち 、 さ ら に 腸 神 経 系 の カ ル シ ウ ム 依 存 性 分 泌 反 射 を 活 性 化 す る 可 能 性 が あ る 。 腸 細 胞 は 小 腸 に ラ ク タ ー ゼ を 分 泌 す る 役 割 を 持 ち 、 ラ ク タ ー ゼ の 喪 失 に よ る 牛 乳 不 耐 性 は ロ タ ウ イ ル ス 感 染 の 症 状 の 1 つ で あ る が 、 こ の 症 状 は 数 週 間 に 渡 っ て 継 続 す る 事 が あ る 。 牛 乳 を し ば ら く 子 ど も の 食 事 か ら 除 い た 後 、 再 び 食 事 に 加 え る と し ば し ば 軽 度 の 下 痢 が 再 発 す る 。 こ れ は 腸 管 の 細 菌 に よ る 二 糖 ( ラ ク ト ー ス ) の 発 酵 が 原 因 で あ る 。 

診 断 と 検 出 

ロ タ ウ イ ル ス の 感 染 を 診 断 す る に は 通 常 重 篤 な 下 痢 の 原 因 と な る 胃 腸 炎 の 診 断 に 続 く 。 小 児 が 胃 腸 炎 に よ っ て 病 院 で 診 察 を 受 け る 場 合 は ほ と ん ど の 場 合 A群 ロ タ ウ イ ル ス の 検 査 が 行 わ れ る 。 A群 ロ タ ウ イ ル ス の 特 異 的 診 断 は 小 児 の 便 を 試 料 と し た ELISA法 に よ る ウ イ ル ス の 検 出 に よ っ て な さ れ る 。 感 度 、 特 異 性 が 高 い 、 A群 ロ タ ウ イ ル ス の 全 血 清 型 を 検 出 で き る 認 可 済 み の 診 断 キ ッ ト は 複 数 の 製 品 が 市 場 に 流 通 し て い る 。 他 の 検 出 法 と し て は 、 電 子 顕 微 鏡 に よ る ウ イ ル ス 粒 子 の 確 認 や 、 PCRに よ る 検 出 が 研 究 目 的 の 実 験 室 で 用 い ら れ る 。 ま た 、 逆 転 写 PCR (RT-PCR) 法 を 用 い る 事 で ヒ ト の ロ タ ウ イ ル ス の 全 て の 種 の 全 て の 血 清 型 を 診 断 、 同 定 で き る 。 

治 療 と 予 後 

ロ タ ウ イ ル ス の 急 性 感 染 に お け る 治 療 は 非 特 異 的 な 対 症 療 法 で あ り 、 脱 水 の 対 策 が 最 も 重 要 と な る 。 無 治 療 の 場 合 、 小 児 は 重 度 の 脱 水 を 起 こ す と 死 に 至 る 事 も あ る 。 下 痢 の 重 篤 度 に 応 じ て 経 口 補 液 を 行 い 、 補 液 時 に お い て は 少 量 の 塩 分 と 糖 分 を 含 む 十 分 な 量 の 水 を 飲 ま せ る 。 2004年 に は WHOと UNICEFが 急 性 下 痢 の 治 療 用 に 低 浸 透 圧 の 経 口 補 水 液 と 亜 鉛 サ プ リ メ ン ト の 併 用 を 推 奨 し て い る 。 感 染 し た 小 児 の お よ そ 50%が 受 診 、 そ の う ち 約 10%が 脱 水 を 理 由 に 入 院 が 必 要 と な り 、 点 滴 や 経 鼻 胃 管 に よ る 補 液 、 電 解 質 や 血 糖 値 の モ ニ タ リ ン グ が 行 わ れ る 。 ま た 、 プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス は ロ タ ウ イ ル ス に よ る 下 痢 の 持 続 期 間 を 減 少 さ せ る こ と が 示 さ れ て お り 、 ヨ ー ロ ッ パ 小 児 消 化 器 病 学 会 は 「 効 果 的 な 介 入 と し て ラ ク ト バ チ ル ス ・ ラ ム ノ サ ス や サ ッ カ ロ マ イ セ ス ・ ブ ラ ウ デ ィ な ど の プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス 、 ジ オ ス メ ク タ イ ト 、 ラ セ カ ド ト リ ル の 投 与 が あ る 」 と し て い る 。 ロ タ ウ イ ル ス が 他 の 合 併 症 を 招 く 事 は 稀 で あ り 、 先 進 国 で は 適 切 に 治 療 さ れ れ ば 小 児 の 予 後 は 良 好 で あ る が 、 発 展 途 上 国 で は 年 間 数 十 万 人 が ロ タ ウ イ ル ス 感 染 に よ る 下 痢 症 で 死 亡 し 、 ま た 、 腸 重 積 、 肝 炎 、 胆 道 閉 鎖 症 、 1型 糖 尿 病 、 腎 後 性 腎 不 全 、 脳 炎 、 髄 膜 炎 、 脳 症 な ど さ ま ざ ま な 病 態 と の 関 連 が 疑 わ れ る 事 も あ る 。 

予 防 

ロ タ ウ イ ル ス は 感 染 性 が 強 く 、 ま た 抗 生 物 質 や そ の 他 の 治 療 薬 は 効 果 が な い 。 衛 生 状 態 の 改 善 で は ロ タ ウ イ ル ス 感 染 症 の 蔓 延 を 防 ぐ こ と が で き ず 、 一 方 で 経 口 補 水 を 行 な っ て も な お 入 院 率 が 高 い た め 、 ロ タ ウ イ ル ス へ の 主 な 医 療 介 入 に は 予 防 接 種 が 行 わ れ る 。 世 界 的 に 認 可 さ れ て い る A群 ロ タ ウ イ ル ス に 対 し て の ワ ク チ ン と し て 、 ロ タ リ ッ ク ス ( Rotarix; グ ラ ク ソ ・ ス ミ ス ク ラ イ ン ) お よ び ロ タ テ ッ ク  (RotaTeq; MSD) が 存 在 し 、 い ず れ も 小 児 に 対 し て 安 全 で 効 果 的 で あ る 。 重 症 ロ タ ウ イ ル ス 下 痢 症 乳 児 の 大 幅 な 減 少 成 果 を 認 め 、 共 に コ ク ラ ン の レ ビ ュ ー で 発 症 阻 止 能 が 認 め ら れ て い る 。 1990年 代 に 使 用 さ れ て い た ワ ク チ ン  (RotaShield) の 副 反 応 と し て 腸 重 積 が 多 発 し た こ と が 報 告 さ れ て い た が 。 、 2006年 頃 以 降 市 場 に 出 て い る ワ ク チ ン と 腸 重 積 と の 関 連 性 は 認 め ら れ て い な い 。 い ず れ も 経 口 ワ ク チ ン で 弱 毒 生 ウ イ ル ス を 含 む 。 2014年 に イ ン ド で 認 可 さ れ た ROTAVAC、 2007年 に ベ ト ナ ム で 認 可 さ れ た Motavin-M1、 2000年 に 中 国 で 認 可 さ れ た Lanzhou Lambの 3つ は 特 定 の 国 の 市 場 に お い て の み 認 可 さ れ て い る 。 2017年 現 在 、 二 つ の 有 効 な ワ ク チ ン の 保 存 は 冷 蔵 で き る 環 境 が 必 要 で あ る 。 こ の こ と は 、 コ ス ト が 大 き く な る と と も に 接 種 可 能 な 場 所 や 対 象 は 制 約 を 受 け る 。 こ の た め 、 新 た な ワ ク チ ン の 開 発 も 試 み ら れ て い る 。 ま た 、 他 に も 複 数 の ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン が 開 発 中 で あ る 。 

2009年 に 世 界 保 健 機 構 ( WHO) は 各 国 に お け る 予 防 接 種 プ ロ グ ラ ム へ の ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン 導 入 を 推 奨 し た 。 こ の 推 奨 策 を 実 施 し た 国 で は ロ タ ウ イ ル ス 感 染 症 の 発 生 率 と 重 症 度 が 明 ら か に 減 衰 し て い る 。 予 防 接 種 プ ロ グ ラ ム に ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン を 導 入 し た 国 に お い て 行 わ れ た 臨 床 治 験 の デ ー タ を ま と め た 2014年 の レ ビ ュ ー は ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン が ロ タ ウ イ ル ス に 起 因 す る 入 院 を 49-92%減 少 さ せ 、 さ ら に 全 下 痢 症 の 入 院 患 者 数 を 17-55%減 少 さ せ る こ と を 明 ら か に し た 。  2006年 に ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン を 世 界 で 初 め て 導 入 し た 国 の 1 つ で あ る メ キ シ コ で は 、 ロ タ ウ イ ル ス 性 の 下 痢 症 に よ る 2歳 以 下 の 死 亡 率 が 2009年 の シ ー ズ ン に は 65%以 上 減 少 し た 。 ニ カ ラ グ ア は 2006年 に 発 展 途 上 国 と し て 初 め て ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン を 導 入 し 、 ロ タ ウ イ ル ス の 感 染 を 40%ま で 減 少 さ せ 、 救 急 救 命 室 の 利 用 を 半 減 さ せ た 。 ア メ リ カ 合 衆 国 で は ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン の 接 種 が 2006年 に 開 始 さ れ 、 ロ タ ウ イ ル ス の 検 出 数 が 86%低 下 し て い る 。 ワ ク チ ン は 市 中 の 感 染 数 を 減 少 さ せ る こ と で 、 免 疫 を 受 け て い な い 小 児 の 疾 患 を も 予 防 す る か も し れ な い 。 ロ タ ウ イ ル ス に よ る 死 は ほ と ん ど が ア フ リ カ や ア ジ ア の 発 展 途 上 国 で 発 生 す る が 、 こ れ ら の 国 々 で は Rotarixと RotaTeqに 関 す る 多 数 の 臨 床 試 験 が 行 わ れ た 他 、 近 年 は ワ ク チ ン 導 入 後 の 影 響 を 評 価 す る 調 査 が 実 施 さ れ 、 ワ ク チ ン の 導 入 に よ っ て 乳 児 の 重 症 例 が 劇 的 に 減 少 す る こ と が 示 さ れ た 。 2013年 に は イ ギ リ ス で 2-3ヶ 月 の 全 て の 乳 児 に 対 し ワ ク チ ン が 提 供 さ れ た 。 こ れ は ロ タ ウ イ ル ス 感 染 の 重 症 例 を 半 減 さ せ 、 入 院 例 を 70%減 少 さ せ る こ と を 期 待 し て 行 わ れ て い る 。 ヨ ー ロ ッ パ で は ワ ク チ ン の 導 入 に よ っ て ロ タ ウ イ ル ス 感 染 に よ る 入 院 例 が 65%か ら 84%減 少 し た 。  ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン は 100カ 国 以 上 の 国 で 認 可 さ れ て お り 、 さ ら に 80カ 国 以 上 の 国 が 予 防 接 種 プ ロ グ ラ ム に 組 み 入 れ て い る 。 ま た 、 そ の う ち お よ そ 半 数 の 国 は GAVIア ラ イ ア ン ス に よ る 援 助 を 受 け て い る 。 ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン を 全 て の 国 ( 特 に ロ タ ウ イ ル ス に よ る 死 の ほ と ん ど が 発 生 す る ア フ リ カ や ア ジ ア の 低 所 得 な い し 中 所 得 国 ) に 導 入 さ せ る た め 、 PATH、 WHO、 ア メ リ カ 疾 病 予 防 管 理 セ ン タ ー お よ び GAVIア ラ イ ア ン ス は 研 究 機 関 や 政 府 と 協 力 し 、 普 及 活 動 に 努 め て い る 。 

疫 学 

A群 ロ タ ウ イ ル ス は ヒ ト の ロ タ ウ イ ル ス 性 胃 腸 炎 の 原 因 の 90%を 占 め 、 世 界 的 に 常 在 し て い る 。 発 展 途 上 国 で は 一 年 間 に ロ タ ウ イ ル ス が 数 百 万 件 の 下 痢 症 を 引 き 起 こ し て お り 、 こ の う ち の ほ ぼ 200万 件 の 患 者 が 入 院 す る 。 2013年 に は 5歳 未 満 の 幼 児 、 215,000人 が ロ タ ウ イ ル ス に よ り 死 亡 し て お り 、 そ の 90%は 発 展 途 上 国 に お け る 死 で あ る 。 5歳 ま で に ほ ぼ 全 て の 幼 児 が ロ タ ウ イ ル ス に 感 染 す る 。 ロ タ ウ イ ル ス は 乳 幼 児 の 重 篤 な 下 痢 の 主 因 で あ り 、 入 院 の 原 因 の 3分 の 1を 占 め 、 5歳 未 満 の 乳 幼 児 に お い て 下 痢 に 起 因 す る 死 の 37%、 全 死 因 の 5%を そ れ ぞ れ 占 め る 。 男 児 は 女 児 に 比 べ 、 ロ タ ウ イ ル ス に よ り 入 院 す る 事 が 多 い よ う で あ る 。  ロ タ ウ イ ル ス の 感 染 は 主 に 冷 涼 で 乾 燥 し た 季 節 に 発 生 す る 。 汚 染 食 料 に 起 因 す る 感 染 事 例 数 は 定 か で な い 。 

A群 ロ タ ウ イ ル ス に よ る 下 痢 症 は 病 院 に い る 乳 児 、 デ イ ケ ア セ ン タ ー を 利 用 す る 幼 児 、 老 人 ホ ー ム に 住 む 高 齢 者 等 の 間 で 流 行 す る 。 ま た 、 コ ロ ラ ド で は 1981年 に 汚 染 さ れ た 水 道 水 が 原 因 に な っ て 流 行 し た こ と も あ る 。  2005年 に は ニ カ ラ グ ア で 記 録 に 残 る 上 で は 最 大 級 の 流 行 が 発 生 し た 。 こ の 前 例 の な い 大 規 模 な 流 行 は A群 ロ タ ウ イ ル ス の ゲ ノ ム に 生 じ た 変 異 と 関 連 し て お り 、 ウ イ ル ス は 変 異 を 起 こ す 事 で 住 民 の 間 で 共 有 さ れ て い た 免 疫 を 回 避 す る 事 が で き た 可 能 性 が あ る 。 同 等 の 大 流 行 は 1977年 に ブ ラ ジ ル で も 発 生 し て い る 。 

成 人 下 痢 症 ウ イ ル ス ( ADRV株 ) と も 呼 ば れ る B群 ロ タ ウ イ ル ス は 中 国 で 感 染 者 が 全 世 代 に 渡 る 、 数 千 人 規 模 の 大 流 行 を 起 こ し て き た 。 こ の 一 連 の 流 行 は 飲 料 用 の 水 が 下 水 に よ っ て 汚 染 さ れ た た め に 発 生 し て い る 。 1998年 に は イ ン ド で も B群 ロ タ ウ イ ル ス 感 染 症 が 発 生 し て お り 、 病 原 ウ イ ル ス の 株 名 が CAL株 と 命 名 さ れ た 。 流 行 を 起 こ し て き た ADRV株 と 異 な り 、 CAL株 は 常 在 性 で あ る よ う で あ る 。 こ れ ま で の B群 ロ タ ウ イ ル ス の 流 行 は 特 定 の 地 域 に 限 局 に し て お り 、 例 え ば ア メ リ カ 人 は B群 ロ タ ウ イ ル ス に 対 し て 免 疫 を 持 た な い こ と が 血 清 調 査 か ら 示 さ れ て い る 。 

C群 ロ タ ウ イ ル ス は 散 発 的 に 小 児 の 下 痢 を 引 き 起 こ し て お り 、 小 規 模 の 流 行 が 家 庭 内 で 生 じ た 事 も あ る 。 

動 物 の ロ タ ウ イ ル ス 感 染 

ロ タ ウ イ ル ス は 多 く の 種 の 動 物 の 幼 齢 個 体 に 感 染 し 、 野 生 動 物 に と っ て も 飼 育 動 物 に と っ て も ロ タ ウ イ ル ス は 世 界 的 に 下 痢 の 主 要 な 病 原 体 で あ る 。 仔 牛 や 仔 豚 を は じ め と し た 家 畜 の 病 原 体 と し て 、 高 い 罹 患 率 と 致 死 率 を 持 つ ロ タ ウ イ ル ス は 治 療 に 係 る 経 費 に よ っ て 農 場 経 営 者 に 対 し 経 済 的 損 失 を 生 じ さ せ る 。 ま た 、 動 物 の ロ タ ウ イ ル ス は ヒ ト の ロ タ ウ イ ル ス と 遺 伝 子 を 交 換 す る こ と が で き る 。 動 物 の ロ タ ウ イ ル ス が ヒ ト に 感 染 す る こ と が あ り 、 こ れ は 直 接 動 物 の ウ イ ル ス が ヒ ト に 感 染 す る 場 合 と 、 動 物 の ロ タ ウ イ ル ス の RNA分 節 の 一 部 が 遺 伝 子 再 集 合 を 経 て ヒ ト の 株 に 取 り 込 ま れ る 場 合 と が あ る 。 

歴 史 

1943年 、 Jacob Lightと Horace Hodesは 感 染 性 の 下 痢 を 発 症 し た 小 児 患 者 の 糞 便 か ら 得 た ろ 過 性 病 原 体 が 牛 に も 下 痢 を 引 き 起 こ す こ と を 証 明 し た 。 30年 後 、 保 存 さ れ て い た こ の 病 原 体 が 、 ロ タ ウ イ ル ス で あ る こ と が 示 さ れ る 。 こ の 間 に は マ ウ ス の 下 痢 症 の 病 原 体 が 家 畜 の 下 痢 に も 関 連 し て い る こ と も 明 ら か に さ れ て い る 。 ま た 、 1973年 に は Bishopら に よ っ て 胃 腸 炎 の 小 児 患 者 に 認 め ら れ る 近 縁 の ウ イ ル ス が 報 告 さ れ る 。 

1974年 、 車 輪 の よ う な ロ タ ウ イ ル ス の 形 状 を 電 子 顕 微 鏡 で 観 察 し た Thomas Henry Flewettが 、 「 ロ タ ウ イ ル ス 」 の 種 名 を 提 案 す る 。 ロ タ  (rota) は ラ テ ン 語 で 車 輪 を 意 味 す る 。 そ の 4年 後 、 ロ タ ウ イ ル ス の 命 名 は International Committee on Taxonomy of Virusesに よ っ て 公 式 に 認 可 さ れ た 。 1976年 に は 近 縁 の ウ イ ル ス が 他 の 動 物 種 か ら 報 告 さ れ る 。 い ず れ も 急 性 胃 腸 炎 を 引 き 起 こ す も の で あ り 、 世 界 的 に ヒ ト と 動 物 の 双 方 に 感 染 す る 病 原 体 の 集 合 で あ る と 認 識 さ れ た 。 ロ タ ウ イ ル ス の 血 清 型 に つ い て は 1980年 に 初 め て 記 さ れ 、 そ の 翌 年 に は ヒ ト に 由 来 す る ロ タ ウ イ ル ス の 細 胞 培 養 法 が 報 告 さ れ る 。 こ の 培 養 法 は サ ル 腎 臓 由 来 の 細 胞 を 、 ト リ プ シ ン ( 哺 乳 類 の 十 二 指 腸 に 存 在 す る 酵 素 で 、 現 在 で は ロ タ ウ イ ル ス の 複 製 に 必 要 で あ る こ と が 知 ら れ る ) 添 加 培 地 で 培 養 す る と い う も の で あ っ た 。 ロ タ ウ イ ル ス の 培 養 法 は 研 究 速 度 を 加 速 さ せ 、 1980年 代 半 ば に は 最 初 の ワ ク チ ン 候 補 株 が 評 価 さ れ る 。 

1998年 、 ア メ リ カ 合 衆 国 で ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン の 使 用 が 認 可 さ れ る 。 ア メ リ カ 合 衆 国 、 フ ィ ン ラ ン ド 及 び ベ ネ ズ エ ラ で 行 わ れ た 臨 床 治 験 に よ っ て ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン は A群 ロ タ ウ イ ル ス に よ る 重 症 下 痢 症 の 80 – 100 %を 予 防 す る こ と が 明 ら か に さ れ 、 一 方 で 、 統 計 学 的 に 有 意 な 副 作 用 は 検 出 さ れ な か っ た 。 し か し な が ら 、 こ の ワ ク チ ン は 接 種 し た 乳 児 12000人 に 1人 の 割 合 で 腸 重 積 症 の リ ス ク を 増 大 し う る こ と が わ か り 、 製 造 会 社 は 1999年 に 市 場 か ら 製 品 を 回 収 す る 。 こ の 事 件 は ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン の リ ス ク と 利 益 を め ぐ る 激 し い 議 論 を 引 き 起 こ し た 。 2006年 に A群 ロ タ ウ イ ル ス に 対 す る 2つ の 新 し い ワ ク チ ン の 小 児 に お け る 使 用 が 安 全 で あ り 効 果 的 で あ る と 証 明 さ れ 、 2009年 に は 世 界 保 健 機 構 が ロ タ ウ イ ル ス の 感 染 予 防 に ロ タ ウ イ ル ス ワ ク チ ン を 各 国 の 予 防 接 種 プ ロ グ ラ ム に 導 入 す る こ と を 推 奨 し て い る 。 

※ 参照元:https://ja.wikipedia.org



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